Basic information

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Parkinson’s disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder with an age-associated prevalence of approximately 1.6% at 65 years and 4–5% in 85-year-olds. Neuropathological hallmarks of PD are a progressive degeneration of dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta, which gives rise to the motor deficits, as well as the presence of eosinophilic intracytoplasmic inclusions, termed Lewy bodies.

The field of study of the molecular pathogenesis of Parkinson’s disease (PD) is at a historic crossroad. Symptomatic therapies have been in clinical practice since the 1960s and are largely based on similar mechanisms of action, i.e. correcting imbalances in the basal ganglia thalamocortical circuitry via dopamine restoration therapies or deep brain stimulation. It has been clear for some time now that the symptomatic therapies are insufficient and that disease modifying therapies will need to target the causes rather than parry the consequences of dopaminergic cell death.

In the past 2 decades, geneticists have identified several causes of the rare monogenic form of PD as well as genetic risk factors for idiopathic PD and further study of the biology of these genes is showing that the development of novel disease-modifying therapies and disease biomarkers is feasible in the next few years. Among them, leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) is of particular interest. First, LRRK2 is one of the most prevalent causes of monogenic PD forms. LRRK2 mutations are also present in apparently sporadic cases of PD (without family history), with prevalences of 2% to up to 40% in certain population groups. Furthermore, LRRK2 was recently genetically associated to PD in several independent genome-wide association studies (GWAS). Moreover, PD patients carrying the LRRK2 mutations show a clinical and neuropathological profile that is very similar to sporadic PD, indicating that LRRK2 contributes to PD disease pathways common to both familial and sporadic PD. Finally, LRRK2 is considered a priority therapeutic target for novel disease modifying therapies for PD.

The LRRK2 protein is very large (286 kDa) and encodes several functional domains, including a kinase catalytic domain (KIN) as well a Ras of complex proteins (ROC) GTPase domain. Both catalytic domains are connected by a characteristic C-terminal of ROC domain (COR). The flanking domains are repeat domains typically involved in protein-protein interactions: leucine-rich repeat (LRR), ankyrin repeat (ANK), armadillo repeat (ARM) and WD40 repeat domains.

The LRRK2 protein is very large (286 kDa) and encodes several functional domains, including a kinase catalytic domain (KIN) as well a Ras of complex proteins (ROC) GTPase domain. Both catalytic domains are connected by a characteristic C-terminal of ROC domain (COR). The flanking domains are repeat domains typically involved in protein-protein interactions: leucine-rich repeat (LRR), ankyrin repeat (ANK), armadillo repeat (ARM) and WD40 repeat domains.

The disease linked mutations of LRRK2 are mainly located in the catalytic core, including the mutations in the ROC-GTPase domain (N1437H, R1441C, R1441G), COR domain (Y1699C) and kinase domain (G2019S, I2020T). Other, lower penetrance mutant forms of LRRK2 are the R1628 (COR domain) or G2385R (WD40 domain) while other variants are reported to confer protection for PD, including R1398H. A more complete list of LRRK2 genetic variation can be found at https://www.molgen.vib-ua.be/PDMutDB/default.cfm?MT=1&ML=1&Page=MutByQuery&Query=tblContexts.GeneSymbol%20In%20(%27LRRK2%27)&Selection=Gene%20In%20(LRRK2).

Results of a GWAS showing the impact of several polymorphisms at the LRRK2 gene locus that modify PD risk, can be viewed at http://www.pdgene.org/view?gene=LRRK2.

Research on the biology of LRRK2 has to define LRRK2 functions, implicating LRRK2 in intracellular organisation and transport such as cytoskeleton regulation and vesicular physiology. We invite those readers interested in more details on LRRK2 to review the publications that are listed under the section scientific publications.

Figure: Tissue expression of LRRK2

Figure: Tissue expression of LRRK2.

Representation of LRRK2 distribution in the human body. The expression of LRRK2 is indicated by a color chart for organs / tissues: biofluids, brain, kidney, lung, heart, liver, stomach, intestine, muscle.

Expression tissulaire de LRRK2.

Représentation de la distribution de LRRK2 dans le corps humain. L’expression de LRRK2 est indiquée par un nuancier de couleur pour les organes/tissues : biofluides, cerveau, rein, poumon, cœur, foie, estomac, intestin, muscle.

Figure: Structure of the LRRK2 protein indicating the positions of mutations within the functional domains.

Figure: Structure of the LRRK2 protein indicating the positions of mutations within the functional domains. Schematic representation of the LRRK2 protein with interaction fomains and the catalytic core. Causal mutations are indicated in green, risk factor mutations are indicated in blue .

Structure de la protéine LRRK2 avec les positions des mutations au sein des domaines fonctionnels. Représentation schématique de la protéine LRRK2, avec les domaines d’interactions et le cœur catalytique. Les mutations causales de MP sont annotées en rouge, les deux variantes protectrices sont indiquées en vert et les facteurs de risque sont indiqués en bleu.

ARM = Armadillo repeat, ANK = Ankyrin-like repeat, LRR = leucine-rich repeat, ROC = Ras of complex proteins (GTPase), COR = C-terminal of ROC, KIN = Kinase, WD40 = WD40 repeat.

La maladie de Parkinson (MP) est le trouble neurodégénératif moteur le plus courant avec une prévalence d’âge d’environ 1,6% à 65 ans et de 4 à 5% chez les 85 ans. Les caractéristiques neuropathologiques de la maladie de Parkinson sont une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte, qui entraîne des déficits moteurs, ainsi que la présence d’inclusions intracytoplasmiques éosinophiles, appelées corps de Lewy.

Le domaine d’étude de la pathogenèse moléculaire de la maladie de Parkinson est à un tournant historique. Les thérapies symptomatiques de cette affection sont en pratique clinique depuis les années 1960 et sont largement basées sur des mécanismes d’action corrigenat des déséquilibres dans les circuits thalamocorticaux des noyaux gris centraux via des thérapies de restauration de la dopamine ou une stimulation cérébrale profonde. Il est clair depuis quelque temps que les thérapies symptomatiques sont insuffisantes et que les thérapies modificatrices de la maladie devront cibler les causes plutôt que de parer aux conséquences de la mort des neurones dopaminergique.

Au cours des deux dernières décennies, les généticiens ont identifié plusieurs causes génétiques de la forme monogénique rare de la maladie de Parkinson ainsi que des facteurs de risque génétiques de la MP sporadique et une étude plus approfondie de la biologie de ces gènes montre que le développement de nouvelles thérapies sera réalisable dans les années à venir. Parmi celles-ci, la Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) présente un intérêt particulier. Premièrement, LRRK2 est l’une des causes les plus répandues des formes monogéniques PD. Les mutations de LRRK2 sont également présentes dans des cas apparemment sporadiques de MP (sans antécédents familiaux), avec des prévalences allant de 2% à 40% dans certaines populations. En outre, LRRK2 a récemment été génétiquement associé à la maladie de Parkinson dans plusieurs études d’association indépendantes du génome (GWAS). De plus, les patients atteints de la MP portant les mutations LRRK2 présentent un profil clinique et neuropathologique très similaire à la PD sporadique, ce qui indique que LRRK2 contribue aux voies de la maladie de MP communes aux formes familiales et sporadiques de la maladie. Enfin, LRRK2 est considérée comme une cible thérapeutique prioritaire pour les nouvelles thérapies modifiant le cours évolutif de cette maladie.

La protéine LRRK2 est très grande (286 kDa) et code pour plusieurs domaines fonctionnels, y compris un domaine catalytique de kinase (KIN) ainsi qu’un domaine Ras-GTPase (Ras of complex proteins, ROC). Les deux domaines catalytiques sont reliés par une extrémité C-terminale caractéristique du domaine ROC (C-terminal of Roc, COR). Les domaines flanquants sont des domaines répétés généralement impliqués dans les interactions protéine-protéine: domaines leucine-rich repeat (LRR), ankyrin repeat (ANK), armadillo repeat (ARM) et répétition WD40.

Les mutations liées à la maladie de LRRK2 sont principalement localisées dans le coeur catalytique, y compris les mutations dans le domaine ROC-GTPase (N1437H, R1441C, R1441G), le domaine COR (Y1699C) et le domaine kinase (G2019S, I2020T). D’autres formes mutantes de LRRK2 à pénétrance plus faible sont le R1628 (domaine COR) ou le G2385R (domaine WD40), tandis que d’autres variants confèrent une protection à la MP, notamment le R1398H. Une liste plus complète de la variation génétique de LRRK2 est disponible à l’adresse https://www.molgen.vib-ua.be/PDMutDB/default.cfm?MT=1&ML=1&Page=MutByQuery&Query=tblContexts.GeneSymbol%20In%20(%27LRRK2%27)&Selection=Gene%20In%20(LRRK2).

Les résultats d’une étude GWAS montrant l’impact de plusieurs polymorphismes au niveau du locus du gène LRRK2 qui modifient le risque de la MP peuvent être consultés à l’adresse http://www.pdgene.org/view?gene=LRRK2.

La recherche sur la biologie de LRRK2 a commencé à définir les fonctions de LRRK2, impliquant le LRRK2 dans l’organisation et le transport intracellulaires tels que la régulation du cytosquelette et la physiologie vésiculaire. Nous invitons les lecteurs intéressés par plus de détails sur LRRK2 à examiner les publications répertoriées dans la section publications scientifiques.